大脑类器官成长遇阻？别慌！Nat Commun：星形胶质细胞分泌物助力神经元成熟，让类器官“活力满满”！

在神经系统疾病的研究与治疗探索中，大脑类器官作为新兴的研究模型，为我们打开了一扇新的大门。它能在体外模拟人类大脑的发育过程，帮助科研人员深入了解大脑的奥秘。然而，目前大脑类器官的发展面临着一个关键问题——缺乏适当的成熟度，这在很大程度上限制了其在科研和临床领域的应用。发表于Nat Commun的一项研究Astrocyte-secreted cues promote neural maturation and augment activity in human forebrain organoids为解决这一难题带来了新的希望。

此前，为了提升大脑类器官的成熟度，科研人员尝试了多种方法。像运用机械切片、高氧培养等物理手段，以及补充生长因子、整合不同细胞类型等生化方法，这些尝试虽取得了一定成果，但在提升成熟度的效率和可扩展性方面仍不尽人意。而星形胶质细胞分泌的信号，在神经回路的形成、成熟和可塑性方面起着关键作用，这让科研人员将目光聚焦于此，期望从中找到提升大脑类器官成熟度的有效途径。

在这项研究中，科研人员将星形胶质细胞分泌的因子融入到人类多能干细胞（hPSC）衍生的2D和3D神经培养系统中，构建了经星形胶质细胞条件培养基（ACM）处理的前脑类器官（MACMO）模型。他们先通过比较和整合先前的分化方案，成功开发出从hPSCs生成前脑类器官的方法，并使用多种PSC系进行实验，确保结果的可靠性。

图 1：用小鼠星形胶质细胞条件培养基（MACM）处理的前脑类器官的生成和表征

研究结果令人欣喜。在细胞和组织层面，ACM处理的类器官与对照组一样，经历了神经发生和星形胶质细胞生成过程，细胞类型多样，组织结构与发育中的人类大脑相似。在神经元亚型方面，MACMOs和对照组都形成了六层皮质结构，且在培养过程中，神经元网络逐渐发育成熟，谷氨酸能和GABA能受体活动在调节网络活动中发挥重要作用。

进一步分析发现，经ACM处理的类器官优势明显。在神经元层和深层神经元方面，随着培养时间推移，MACMOs的神经元层增厚，神经元与祖细胞的比例降低，TBR1+和CTIP2+深层皮质神经元数量显著增加，这表明ACM处理可加速神经元分化进程。

图 2：在长期培养中，MACMOs的神经元层增厚且深层神经元增多

从功能活性来看，钙成像实验显示，45天的MACMOs神经活动略有增强，90天的MACMOs则表现出更强的兴奋性和更高的放电频率，有更多的尖峰活动和多尖峰神经元，且单个尖峰神经元的放电频率更高。

图 3：通过钙成像的功能分析显示MACMOs中活跃神经活动增加

利用多电极阵列（MEA）记录技术，研究人员对类器官的电活动进行了更深入的研究。结果发现，在培养后期，MACMOs的神经元网络活动更加活跃和同步，其尖峰数量、活跃电极数量以及电极和网络爆发事件都显著增加，这充分证明了ACM能够加速类器官功能神经网络的发育。

图 4：通过MEA记录发现MACMOs在长期培养中发展出更多自发网络活动

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析也为研究提供了重要线索。它揭示了MACMOs中细胞类型的转录组变化，其中层神经元的成熟度得到增强，同时还发现ACM处理会改变星形胶质细胞和中间祖细胞的转录组特征，使与脂质代谢过程相关的生物途径显著富集。进一步研究发现，MACMOs的神经元和星形胶质细胞中都存在脂质滴积累的现象，且脂质滴的积累具有神经保护作用，有助于维持细胞的能量平衡，促进神经元的成熟。

总的来说，这项研究表明，星形胶质细胞分泌的因子对大脑类器官的神经元连接和功能成熟有着积极的影响。通过将ACM融入神经培养系统，能够有效促进神经元的成熟，增强类器官的功能活性。这一研究成果为优化大脑类器官模型提供了新的方向，有助于推动神经系统疾病研究的发展，让我们在探索大脑奥秘、攻克神经系统疾病的道路上又迈出了坚实的一步！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zheng H, Feng Y, Tang J, et al. Astrocyte-secreted cues promote neural maturation and augment activity in human forebrain organoids. Nat Commun. 2025;16(1):2845. Published 2025 Mar 23. doi:10.1038/s41467-025-58295-3